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La Narcolessia: Approfondimenti

Che cos'è la Narcolessia?

La Narcolessia è una malattia ad eziologia sconosciuta caratterizzata da eccessiva sonnolenza diurna che, nella forma più caratteristica, si associa a “cataplessia” e ad altri fenomeni dovuti alla emergenza atipica del sonno REM, quali le “allucinazioni ipnagogiche/ipnopompiche”, le “paralisi del sonno” e la frammentazione del sonno notturno.

Che caratteristiche ha la Narcolessia?

Eccessiva sonnolenza diurna con attacchi di sonno pluriquotidiani, non procrastinabili e talora non preavvertiti. Il sonno totale nelle 24 ore è generalmente entro la norma: sono la continua predisposizione alla sonnolenza e all’addormentamento e le circostanze nelle quali ciò si verifica ad essere inusuali. Infatti, i narcolettici si addormentano nei momenti meno appropriati, ad esempio nel corso di una conversazione, mentre stanno seduti in classe, mentre stanno aspettando l’autobus o mangiando.

Cataplessia, ovvero di una rapida perdita del tono muscolare in veglia causata da manifestazioni emotive come riso, collera, eccitazione, sorpresa. Un attacco cataplettico può comportare solo una breve e parziale debolezza ma può anche causare una quasi completa perdita del controllo muscolare per alcuni minuti. Ciò può provocare una caduta, l’impossibilità di muoversi e di parlare, anche se il soggetto è cosciente, ed i muscoli che presiedono alle funzioni vitali (come il respiro) sono preservati dal fenomeno.

Allucinazioni ipnagogiche/ipnopompiche, sono esperienze sensoriali intense e vivide, talora a contenuto terrifico, che si verificano all’inizio (ipnagogiche) o alla fine (ipnopompiche) di un periodo di sonno. Alcuni o tutti i sensi possono risultare coinvolti e frequentemente è molto difficoltoso per il soggetto distinguere l’allucinazione dalla realtà.

Paralisi del sonno, caratterizzate dalla consapevolezza di non riuscire a muoversi malgrado il desiderio di farlo. Si verificano durante l’addormentamento o al risveglio. Possono essere concomitanti con un’allucinazione risultando spesso in una esperienza terrorizzante.

Sonno notturno disturbato – insonnia: nonostante il soggetto affetto da Narcolessia non abbia difficoltà a prendere sonno, il sonno notturno è disturbato da molti risvegli, spesso prolungati, e da sogni terrifici.

Quanti Narcolettici ci sono?

La narcolessia tende a comparire in età giovanile con picchi tra i 15 e i 25 anni e senza una particolare predisposizione familiare. Viene considerata una patologia rara dal momento che ha un’incidenza di 4 casi ogni 10.000 abitanti. In tutto il mondo la narcolessia è tendenzialmente sottodiagnosticata: in Italia ad esempio si stima che i pazienti narcolettici siano circa 6.000, ma quelli con diagnosi certa sono solo 2.000.

Per saperne di più:

Come si sviluppa? (Patogenesi)

Neurofisiologia
L’aspetto neurofisiologico caratteristico della Narcolessia è la rapida ed atipica emergenza del sonno REM entro 15 – 20 minuti dall’addormentamento. Gli attacchi di sonno diurni compaiono nelle forme più caratteristiche ogni 90 – 120 minuti e spesso, al risveglio da una sonnellino di 5 – 15 minuti, il paziente ricorda di aver sognato e si sente discretamente riposato. Il soggetto narcolettico presenta infatti una discreta resistenza al sonno fra un episodio di sonno ed il successivo.

Neurochimica
Nel 1999 è stato scoperta una drastica riduzione – fino alla assenza completa – di un neuromediatore chiamato ipocretina od orexina nel liquido cefalorachidiano dei soggetti narcolettici e, successivamente, una riduzione dei neuroni ipotalamici secernenti questo composto in rilievi autoptici di soggetti con narcolessia. Mentre nel cane narcolettico è stato scoperta una alterazione genetica a carico del recettore della ipocretina, nell’uomo non vi sono ancora evidenze di una chiara mutazione.

Genetica
Solamente l’1% dei casi di narcolessia sono familiari. Il rischio del riscontro di Narcolessia fra parenti di primo grado è dell’1% – 2%, quindi 30 – 40 volte più alto della popolazione generale. Questo significa che la narcolessia è una malattia nella quale necessariamente giocano un ruolo fondamentale fattori genetici. Infatti, l’85% – 100% dei pazienti i narcolettici con cataplessia presentano gli stessi antigeni di istocompatibilità (HLA – DQB1*0602).

La Diagnosi

Come capire che si tratta di Narcolessia?

Il primo passo da fare è riconoscersi nei i sintomi.

Tramite il test Epworth Scale (Scala della sonnolenza di Epworth) si può inizialmente verificare se sia presente una sonnolenza soggettiva di grado marcato e quindi verificare se sia il caso di recarsi in un centro del sonno per fare una visita atta a indagare le caratteristiche e possibili cause di tale sonnolenza diurna.

Per una diagnosi di narcolessia è necessario che il soggetto lamenti presenza di eccessiva sonnolenza diurna da almeno 3 mesi, che potrà essere associata, quando presente, a storia di cataplessia (Test Cataplessia).

Molti di noi partendo solo dalla visione di uno spot come quello di Lupo Alberto, hanno subito trovato riscontro nei sintomi della malattia quindi molto spesso chi è Narcolettico, sa già di esserlo.

Se hai dubbi fai il test, se è positivo, contattaci.

Come viene fatta la Diagnosi?

Lo strumento principale per la la caratterizzazione eccessiva sonnolenza diurna a fini di inquadramento diagnostico è il Multiple Sleep Latency Test (MSLT).

Si tratta di una misurazione standardizzata della tendenza fisiologica ad addormentarsi durante le normali ore di veglia e serve a quantificare la sonnolenza (in termini di propensione al sonno) oltre che a caratterizzare il processo dell’addormentamento. Tramite questo test viene misurata la velocità con la quale l’individuo si addormenta in sonnellini sequenziali durante il giorno.

Vengono effettuate quattro o cinque (la quinta eventualmente necessaria in caso fosse registrato un solo addormentamento in sonno REM nelle prime quattro prove) registrazioni polisonnografiche eseguite in una giornata, ad intervalli regolari (due ore) e con inizio alle 9-10 del mattino, o comunque entro 1,5-3 ore dal risveglio dal sonno notturno documentato tramite polisonnografia. La polisonnografia serve per misurare con almeno tre canale elettroencefalografici, due elettro-oculografico, uno elettromiografico ed uno elettrocardiografico sia lo stato di veglia che le fasi del sonno per tutta la durata del test.

Per ciascuno di essi viene registrata la latenza dall’intervallo che intercorre tra la chiusura degli occhi per disporsi al sonno e l’inizio del primo stadio del sonno. La latenza media minore di 8 minuti, dopo un sonno normale nella notte precedente, indica una aumentata tendenza all’addormentamento. La comparsa di sonno REM entro i primi 15 minuti dall’addormentamento in due o più registrazioni suggerisce la presenza di Narcolessia. Negli ultimi criteri diagnostici è possibile conteggiare anche l’eventuale emergenza precoce del sonno REM durante a registrazione polisonnografica della notte precedente il MSLT nel computo del numero di addormentamenti in REM.

Vi è inoltre il dosaggio dell’Orexina, un esame importantissimo per avere un’ulteriore conferma della diagnosi.

Cos'è il dosaggio dell'Orexina/Ipocretina?

Dalla scoperta del neurotrasmettitore ipocretina/orexina numerose ricerche indipendenti hanno dimostrato come tale peptide sia patologicamente ridotto (spesso fino ad essere indosabile) nella Narcolessia con Cataplessia. E’ anche emerso che i pazienti con sonnolenza caratterizzata da addormentamenti in sonno REM (i.e. di tipo narcolettico), con ipocretino-deficienza e senza cataplessia, quest’ultima aveva una altissima probabilità di comparire entro i dieci anni succesivi all’inquadramento diagnostico. Tale evidenza nel contesto delle ipersonnie di origine centrale ha determinato un valore progressivamente crescente di tale dosaggio nell’ambito dell’inquadramento diagnostico, al punto che l’attuale classificazione internazionale dei disturbi del sonno afferma che di per sé l’ipocretino-deficienza assume un valore maggiore degli accertamenti neurofisiologici (polisonnografia e test delle latenze multiple dell’addormentamento) e permette di porre diagnosi di Narcolessia di tipo 1 anche in assenza di addormentamenti in sonno REM e/o di cataplessia. E’ fondamentale considerare come siano pochi i centri che in Europa e a livello Internazionale siano in grado di effettuare tale dosaggio e soprattutto come esso richieda procedure standardizzate e riproducibili per ridurre il rischio di falsi positivi o negativi.

Possono esserci altre cause per l'eccessiva sonnolenza diurna?

Certo che si. 

Nell’ambito dell’inquadramento di sospette forme di ipersonnia del sistema nervoso centrale un elemento chiave è l’esclusione di altre e più comuni cause di sonnolenza. Tale procedura richiede un ruolo importante del clinico esperto in medicina del sonno che attraverso una accurata anamnesi deve poter mettere in atto differenti e variegate procedure strumentali di indagine atte a rispondere a specifici quesiti. In questo contesto, sia davanti ad una possibile narcolessia che ad altra causa di sonnolenza diurna, è di vitale importanza ricordare la intrinseca multidisciplinarietà della medicina del sonno e la possibilità di avvalersi di altri specialisti (e.g. l’endocrinologo, il pediatra, lo psicologo, lo psichiatra, il neuropsichiatra infantile, lo pneumologo, etc…) per giungere ad un corretto inquadramento.

Tra gli strumenti a disposizione e senza entrare nel merito delle specifiche indicazioni nonché dei vantaggi/svantaggi di ciascuna metodica in funzione dello specifico quesito clinico, ricordiamo i monitoraggi cardiorespiratori, la polisonnografia (sia ambulatoriale che in laboratorio), la polisonnografia dinamica (i.e. almeno 24 ore di registrazione), l’actigrafia (monitoraggio dell’attività motoria per almeno 7 giorni), i diari del sonno, e numerosi questionari validati che forniscono una stima delle abitudini di sonno e dei possibili disturbi del sonno (apnee, insonnia) del soggetto.

Inoltre, essendo la narcolessia di tipo 1 associata a specifici alleli del sistema HLA (in particolare all’HLA-DQB1*06:02), è spesso utile effettuare anche questo test genetico che può orientare eventuali ulteriori accertamenti strumentali e di neuroimmagine. Infatti un HLA negativo in un caso con sintomi tipici di narcolessia ed accertamenti neurofisiologici positivi potrebbe suggerire la presenza di cause rare di narcolessia (come alterazioni anatomiche cerebrali o alterazioni genetiche), mentre in un caso di per sé di dubbio inquadramento contribuisce a determinare l’esclusione della diagnosi.

Il Ritardo nella Diagnosi

Uno degli aspetti che aggravano l’insorgenza della narcolessia in un individuo è che possono trascorrere anche molti anni prima che venga riconosciuta. I medici di medicina generale, ma anche gli specialisti neurologi o psichiatri e le commissioni mediche di invalidità non la conoscono!

Il paziente arriva ad una diagnosi di Narcolessia mediamente dopo sette anni dall’insorgenza dei primi sintomi.
In un recente studio retrospettivo Europeo che ha coinvolto i maggiori centri di medicina del sonno dedicati alla cura ed alla ricerca sulla narcolessia è emerso un ritardo medio di 14,6 anni tra l’esordio del primo sintomo e la corretta diagnosi (Luca et al, J Sleep Res 2013;22:482-95). Questa patologia infatti, viene spesso confusa con altre malattie come l’Epilessia, la Depressione, la Sindrome da Affaticamento Cronico, la Schizofrenia, la Sindrome delle Apnee Ostruttive del Sonno. Il rischio di errore si è dimostrato ancora più elevato nei casi pediatrici, laddove anche per una differente presentazione clinica sia del sintomo cataplessia (debolezza muscolare spesso persistente e non necessariamente in relazione a stimoli emotivi) che del sintomo eccessiva sonnolenza diurna (talora manifesta con estensione del sonno, talora con iperattività), l’errata diagnosi può arrivare a disturbi muscolari (e.g. miopatie, miastenia) o coinvolgere disturbi neuropsichiatrici (e.g. disturbo da inattenzione ed iperattività – ADHD).

Purtroppo in Italia una cultura delle malattie del sonno si sta formando solamente in questi anni e raramente il Medico di Medicina Generale e lo Specialista si avvalgono della consulenza del Centro del Sonno per la diagnosi dei propri pazienti.

Attualmente è quasi esclusivamente attraverso l’informazione/divulgazione e la conseguente autodiagnosi che il paziente riconosce la patologia e si reca per una visita presso il Centro del Sonno.

Ci sono pazienti narcolettici che sono stati diagnosticato dopo oltre 50 anni, che sono stati curati per decenni con farmaci inutili, costosi e dannosi. Alcuni di loro hanno condotto una vita da emarginati.

Le ricadute dovute al ritardo della diagnosi sono molte ed investono la carriera scolastica, lavorativa e la vita familiare del narcolettico spesso in modo irrimediabile.

La Terapia

 

L’AIN ritiene opportuno precisare di non aver alcun intento pubblicitario nei confronti dei farmaci e/o delle case farmaceutiche, il suo unico obiettivo è quello di constatare quali siano i medicinali solitamente utilizzati per la Narcolessia.

TERAPIA DELLA NARCOLESSIA

I farmaci adottati per la Narcolessia con Cataplessia sono sintomatici, cioè attenuano/risolvono uno o più sintomi della malattia, ma non il meccanismo sottostante e nemmeno la causa scatenante.

D’altronde sono proprio i sintomi a colpire negativamente la vita del Narcolettico, e la loro attenuazione/scomparsa grazie a una terapia “azzeccata” può migliorare enormemente la qualità di vita dei pazienti

TRATTAMENTO DELL’ECCESSIVA SONNOLENZA DIURNA

Terapia non farmacologica / comportamentale

Il primo passo per convivere con la Narcolessia in maniera adeguata è certamente la consapevolezza di malattia ed un adeguato comportamento nelle situazioni della vita quotidiana.

La strategia non farmacologica più efficace è costituita dai sonnellini brevi. I sonnellini durano da pochi minuti fino al massimo di un’ora, sono ristoratori e consentono di restare in buona forma per alcune ore, dopo le quali la sonnolenza ricompare. I sonnellini brevi possono variare da uno fino a 6-7 al giorno, a seconda della gravità dei sintomi della persona e delle possibilità che il paziente ha di effettuarli. I luoghi pubblici, come la scuola e il luogo di lavoro si conciliano difficilmente con questa possibilità ma spesso chi ha la narcolessia riesce a trovare strategie utili (il banco ad esempio per chi è in classe, piuttosto che l’auto per chi è al lavoro) per fare un riposino di ricarica. E’ molto importante che i sonnellini vengano fatti sempre agli stessi orari, sempre della stessa durata (verosimilmente 15 min, dopo i pasti possono arrivare a 30-40 min ed è raccomandato non superare mai l’ora). Tuttavia va segnalato che il sonnellino da solo è nella stragrande maggioranza dei casi è insufficiente per garantire un miglioramento significativo dei sintomi.

L’alimentazione può essere un altra spinta al miglioramento della qualità della vita. Si tratta fondamentalmente di evitare abbuffate e mangiare cibi leggeri e facilmente digeribili seguendo le classiche raccomandazioni della dieta sana ed equilibrata con i 5 pasti al giorno. Ovviamente essere sovrappeso o obesi può dare conseguenze notevolmente negative sulla sonnolenza diurna, quindi va tenuto sotto controllo regolarmente il proprio peso. E’ importante ricordare che lo zucchero e, in generale cibi dolci e ricchi di carboidrati tendono ad aumentare la sonnolenza diurna, viceversa uno studio ha mostrato che diete povere di carboidrati nei pazienti adulti migliorano la sonnolenza diurna. L’acqua poi, oltre a mantenerci idratati, può aiutare a mantenerci più attivi, quindi è importante bere molto.

L’attività fisica regolare (basta 15 minuti al giorno, 3 giorni a settimana) può anch’essa contribuire al miglioramento dei sintomi, permettendo sul lungo termine, di ridurre il peso corporeo ed accelerando il metabolismo, ci si sente meno stanchi e più energici.

L’attività sociale è anch’essa importantissima, spesso chi ha la narcolessia tende a volersi isolare, un atteggiamento classico di chi soffre di un disturbo del sonno, e molti lo fanno anche in compagnia di altre persone. Ma questo atteggiamento è deleterio e alimenta il circolo vizioso che può portare ad una insicurezza personale, ansia, nervosismo, intolleranza, odio verso sé stessi, depressione. Invece uscire per qualche ora, non è importante tutti i giorni, ma è importante la qualità delle uscite, trovare qualcuno con una passione in comune o con cui divertirsi è davvero utile per sentirsi più attivi.

Il supporto Psicologico ha poi una funzione davvero importante, molte persone con la narcolessia hanno cambiato diversi psicoterapeutici prima di trovare la persona giusta, quindi spesso si tratta di una questione di pelle ed è importante riuscire a trovare il professionista con il quale ci sentiamo a nostro agio per poter parlare apertamente dei nostri pensieri ed instaurare un percorso di terapia cognitivo-comportamentale che può davvero migliorare il nostro rapporto con la malattia.

La routine normalmente è stancante e noiosa ma per chi soffre di narcolessia invece può dare una grossa mano. Scandire i propri ritmi, ad esempio andare a letto, svegliarsi, fare i riposini, pranzare, cenare sempre alla stessa ora aiuta il nostro corpo a prendere dei ritmi ed arrivare ad auto-imparare la gestione delle energie che abbiamo disponibili.

Partecipare all’attività dell’associazione è un altro modo utile per sentirsi meglio, conoscendo altri con la nostra patologia confrontarsi è terapeutico e può aiutarci a fare amicizia, aiutarsi reciprocamente e parlare dei nostri dubbi con persone che hanno il nostro stesso problema e i nostri trascorsi.

La perseveranza resta però la chiave di tutto. Non basta iniziare una delle attività menzionate e poi lasciarla dopo qualche mese. Mantenere una terapia comportamentale per anni può davvero portare ad un miglioramento notevole della qualità della vita.

Modafinil, nome commerciale Provigil®. E’ un attivante della veglia. Il meccanismo di azione non è ben noto, ma si suppone che il modafinil agisca “rinforzando” i meccanismi naturali di attivazione e mantenimento della veglia, in strutture chiave del cervello, quali il talamo, l’ipotalamo e l’amigdala. Si assume in compresse. Dosi comprese fra i 200 e i 400mg al giorno, distribuite nell’arco della mattinata, consentono un buon controllo della sonnolenza diurna negli adulti. Assumere modafinil dopo le primissime ore del pomeriggio rischia di disturbare il sonno notturno della notte successiva.

Per i bambini esistono pochi dati ed il farmaco, non registrato per pazienti al di sotto dei 18 anni, viene prescritto “off-label” previa condivisione di responsabilità tra clinico e familiari: uno studio su pochi soggetti mostra un effetto a dosi simili a quelle per gli adulti, ma anche 100mg al giorno hanno portato al miglioramento alcuni bambini (dati di pratica clinica).

Il modafinil raggiunge la massima concentrazione nel sangue dopo 2-4 ore dall’assunzione; è metabolizzato dal fegato ed è eliminato per via renale. L’emivita è di circa 15 ore, il che consente di poter prendere il farmaco tutti i giorni alla maggior parte dei pazienti.

L’assunzione di modafinil accelera il metabolismo di altri farmaci, tra cui i contraccettivi orali: in altre parole i contraccettivi orali possono non essere efficaci se assunti insieme al modafinil.

Gli effetti collaterali sono in generale leggeri e i più frequenti comprendono mal di testa, ansia, nervosismo, rinite. Effetti collaterali più rari ma più seri comprendono la sindrome di Steven-Johnson, un’elevazione marcata degli enzimi epatici, alterazioni psichiatriche.

In Italia, la prescrizione di Modafinil richiede un apposito piano terapeutico AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco).

Sodio Oxybato, nome commerciale Xyrem®. La struttura di questo farmaco è simile a quella di un neurotrasmettitore cerebrale naturale del nostro cervello, con proprietà sedative e anestetiche. Si assume sotto forma di sciroppo durante la notte. Gli effetti positivi sulla sonnolenza diurna sembrano dipendere dall’aumento di sonno profondo indotto dal sodio oxibato.

La massima concentrazione nel sangue si ha 25-40 minuti dopo l’ingestione, ma i primi effetti sono molto più rapidi, perciò si raccomanda di assumere lo sciroppo come ultima attività della giornata, dopo che ci si è coricati. Il sonno compare dopo 15-20 minuti dall’assunzione, ma spesso anche prima e il massimo effetto si esplica dopo 40-90 minuti. L’effetto finisce dopo circa 3 ore, quando appunto si consiglia di assumere la seconda dose.

Il metabolismo del sodio oxibato produce acqua e anidride carbonica, che vengono eliminate attraverso la normale respirazione.

Il sodio oxibato agisce sia sulla cataplessia sia sulla sonnolenza diurna, come mostrato da alcuni studi farmacologici. Si assume classicamente in due dosi, al momento di coricarsi e dopo 3 ore, per un dosaggio complessivo fra i 6 e i 9 grammi a notte. Gli effetti migliori sulla sonnolenza sono stati osservati quando al sodio oxibato di notte è stato associato il modafinil di giorno.

Uno studio effettuato su 106 bambini tra i 7 e i 16 anni, in 5 paesi (USA, Finlandia, Francia, Italia, e Olanda) ha dato risultati molto buoni sull’efficacia del sodio oxybato nei bambini tuttavia ad oggi il farmaco resta prescritto off-label, cioè al di fuori delle indicazioni della casa farmaceutica che ha commercializzato il farmaco

Gli effetti collaterali più frequenti negli adulti comprendono nausea, sonnambulismo, perdita di peso, confusione al risveglio, enuresi (pipì addosso), ipertensione arteriosa, vertigini, mal di testa. Altri effetti collaterali comprendono disturbi psichiatrici e incubi notturni.

Nei bambini, dove le indicazioni alla terapia risentono delle stesse difficoltà descritte per la prescrizione del modafinil (i.e. off-label), sono stati osservati risveglio precoce mattutino (prima dell’orario di sveglia per andare a scuola), enuresi (pipì addosso) tremori, stipsi e disturbi psichiatrici.

Occorre perciò che si faccia attenzione a tutti i possibili effetti collaterali che insorgessero con il sodio oxibato e, nel caso, occorre informare subito il medico.

L’associazione fra sodio oxibato e altri sedativi può portare a una depressione eccessiva del sistema nervoso centrale. Un abuso (dose eccessiva) di sodio oxibato può portare a depressione respiratoria, bradicardia (rallentamento eccessivo del battito del cuore), delirio, mioclono (contrazione ripetitiva e involontaria della muscolatura), ipotermia (diminuzione della temperatura corporea), coma.

Esiste anche un commercio illecito della molecola di base di questo farmaco, che dà senso di euforia e possibile dipendenza. Questa assunzione è fuori da qualsiasi controllo medico, sia per i dosaggi, sia per il controllo e la gestione degli effetti collaterali che provoca.

In Italia questo farmaco è stato inserito in fascia C ed è concesso gratuitamente da parte del servizio Sanitario Nazionale per effetto della normativa sulle malattie rare

Pitolisant, nome commerciale Wakix® è il primo di una nuova classe di farmaci indicati nella narcolessia ed è stato sviluppato da Bioprojet, azienda farmaceutica francese. Esso è stato registrato prima dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), che gli ha attribuito la designazione di Farmaco Orfano, e poi dall’AIFA il 28 giugno 2016. In Italia il farmaco, inserito nella Classe C, sarà rimborsato in tutte le Regioni in quanto indicato nella narcolessia che è una malattia rara. Infatti il Wakix è indicato negli adulti per il trattamento della narcolessia con o senza cataplessia.

Meccanismo d’azione
Il Wakix, che è definito antagonista/agonista inverso dei recettori H3 dell’istamina, è assunto per via orale e agisce legandosi ai recettori H3 dell’istamina presenti su neuroni del cervello definiti istaminergici perché producono e liberano istamina. Nell’ipotalamo posteriore ci sono alcune migliaia di questi neuroni, che forniscono un contributo rilevante al mantenimento della veglia. Promuovendo la funzione di questi neuroni, il Wakix compensa, indirettamente, la distruzione dei neuroni che dovrebbero liberare orexina, ma che sono carenti o assenti nelle persone con narcolessia. A seguito del suo effetto principale sui neuroni istaminergici, il Wakix modula, indirettamente, anche la trasmissione degli stimoli nervosi basata su altri mediatori, migliorando il rilascio nel cervello di acetilcolina, dopamina e noradrenalina. Poiché, però, non aumenta il rilascio di dopamina in una parte del cervello chiamata Complesso Striatale, e in particolare nel Nucleo Accumbens, non ha effetti eccitatori e non espone al rischio di sviluppo di dipendenza da farmaci e di crisi di astinenza alla sospensione degli stessi.

Efficacia e sicurezza
Wakix ha dimostrato di ridurre efficacemente i sintomi della narcolessia con o senza cataplessia, riuscendo a diminuire, in maniera significativa, la sonnolenza diurna, la cataplessia, le allucinazioni ipnagogiche e altri sintomi con i quali si manifesta la malattia. Inoltre, il Wakix è stato ben tollerato. La valutazione clinica dell’uso di Wakix nei bambini con narcolessia è, attualmente, in corso in vari Centri europei, fra i quali uno italiano.

La ricerca ha valutato la sicurezza e anche l’efficacia del Wakix sul lungo termine. In termini di efficacia, i risultati positivi evidenziati dal farmaco, sulla sonnolenza diurna e sulla frequenza degli attacchi di cataplessia negli studi in doppio cieco come Harmony I e Harmony CTP, sono stati mantenuti, nello studio Harmony III, per un anno di trattamento. I seguenti sintomi secondari (non presenti in tutti i soggetti) sono risultati migliorati: allucinazioni, attacchi di sonno (improvvisa e involontaria sonnolenza diurna) e paralisi nel sonno.

Sicurezza: nella scheda tecnica del Wakix, le reazioni avverse riportate come più frequenti sono: insonnia (8,4%), cefalea (7,7%), nausea (4,8%), ansia (2,1%), irritabilità (1,8%), capogiri (1,4%), depressione (1,3%), tremore (1,2%), disturbi del sonno (1,1%), affaticamento (1,1%), vomito (1,0%), vertigini (1,0%), dispepsia (1,0%), aumento di peso (0,9%), dolore addominale alto (0,9%).

Solriamfetolo, nome commerciale Sunosi® è indicato per migliorare lo stato di veglia e ridurre l’eccessiva sonnolenza diurna negli adulti con narcolessia o apnea ostruttiva nel sonno (qualora la sonnolenza persista nonostante il trattamento o il tentativo di trattamento per le apnee). E’ stato registrato da AIFA il 17 aprile 2021 e inserito tra i farmaci Classe A (rimborsati dal SSN).

Meccanismo d’azione
Il Sunosi agisce aumentando i livelli di dopamina e noradrenalina nel cervello. La dopamina e la noradrenalina sono neurotrasmettitori (messaggeri chimici) che conducono segnali, compresi quelli che inducono lo stato di veglia, tra le cellule cerebrali.

Efficacia
Sunosi è stata esaminato in due studi principali in cui è stato confrontato con placebo. Gli studi che hanno preso in considerazione sia il dosaggio da 75mg, sia quello da 150mg, hanno dimostrato un netto miglioramento dello stato di veglia con riduzione della sonnolenza diurna rispetto all’uso di placebo.

La valutazione clinica dell’uso di Sunosi nei bambini con narcolessia è, attualmente, in corso in vari Centri europei, fra i quali uno italiano

Sicurezza
L’effetto indesiderato più comune di Sunosi (che può riguardare più di 1 persona su 10) è la cefalea. Gli effetti indesiderati comuni, che possono riguardare fino a 1 persona su 10, sono appetito ridotto, ansia, insonnia (difficoltà a dormire), irritabilità, bruxismo (digrignamento dei denti), capogiro, palpitazioni (battito cardiaco forzato, rapido o irregolare), tosse, nausea, diarrea, bocca secca, dolore addominale (mal di pancia), stipsi, vomito, iperidrosi (sudorazione eccessiva), sensazione di agitazione, fastidio al torace e pressione arteriosa aumentata.
Sunosi non deve essere usato in pazienti con ipertensione (pressione del sangue elevata) non
controllata o gravi problemi cardiaci, tra cui attacchi cardiaci nel corso dell’ultimo anno, angina pectoris instabile (dolore toracico causato da interruzioni dell’afflusso di sangue al cuore, che può verificarsi a riposo o senza un evidente fattore scatenante) e gravi aritmie cardiache (battito cardiaco anomalo o irregolare). Non deve essere assunto contemporaneamente ad alcuni medicinali denominati inibitori della monoamminossidasi o entro due settimane da quando si è smesso di prendere tali medicinali.
Per l’elenco completo delle limitazioni e degli effetti indesiderati rilevati con Sunosi, vedere il foglio illustrativo.

TERAPIA DELLA CATAPLESSIA

La cataplessia è presente nel 60-90% dei pazienti con narcolessia. Può essere così leggera da non richiedere nessuna terapia, fino a diventare il sintomo principale della malattia ed essere fortemente invalidante. Talvolta può essere ben controllata dagli stimolanti presi per la eccessiva sonnolenza diurna (vedi sopra), oppure dagli antidepressivi assunti dal paziente per altri motivi, indipendenti dalla narcolessia. E’ importante inoltre notare che nel corso della malattia spesso i pazienti stessi tendono a evitare le situazioni che sanno che possono facilitare loro gli episodi di cataplessia.

Sodio Oxybato, nome commerciale Xyrem®. La struttura di questo farmaco è simile a quella di un neurotrasmettitore cerebrale naturale del nostro cervello, con proprietà sedative e anestetiche. Si assume sotto forma di sciroppo durante la notte.

E’ approvato in Europa per il trattamento della cataplessia nella narcolessia con cataplessia. La sua efficacia è stata dimostrata in studi farmacologici randomizzati controllati. Negli adulti dosaggi compresi fra i 6 e i 9 grammi/notte sono virtualmente in grado di controllare completamente gli attacchi di cataplessia. Nei bambini da studi recenti risulta che dosaggi compresi fra i 3 ei 7 grammi/notte possano controllare la maggior parte degli attacchi.

La massima concentrazione nel sangue si ha 25-40 minuti dopo l’ingestione, ma i primi effetti sono molto più rapidi, perciò si raccomanda di assumere lo sciroppo come ultima attività della giornata, dopo che ci si è coricati. Il sonno compare dopo 15-20 minuti dall’assunzione, ma spesso anche prima e il massimo effetto si esplica dopo 40-90 minuti. L’effetto finisce dopo circa 3 ore, quando appunto si consiglia di assumere la seconda dose.

Il metabolismo del sodio oxibato produce acqua e anidride carbonica, che vengono eliminate attraverso la normale respirazione.

Il sodio oxibato agisce sia sulla cataplessia sia sulla sonnolenza diurna, come mostrato da alcuni studi farmacologici. Si assume classicamente in due dosi, al momento di coricarsi e dopo 3 ore, per un dosaggio complessivo fra i 6 e i 9 grammi a notte. Gli effetti migliori sulla sonnolenza sono stati osservati quando al sodio oxibato di notte è stato associato il modafinil di giorno.

Uno studio effettuato su 106 bambini tra i 7 e i 16 anni, in 5 paesi (USA, Finlandia, Francia, Italia, e Olanda) ha dato risultati molto buoni sull’efficacia del sodio oxybato nei bambini tuttavia ad oggi il farmaco resta prescritto off-label, cioè al di fuori delle indicazioni della casa farmaceutica che ha commercializzato il farmaco

Gli effetti collaterali più frequenti negli adulti comprendono nausea, sonnambulismo, perdita di peso, confusione al risveglio, enuresi (pipì addosso), ipertensione arteriosa, vertigini, mal di testa. Altri effetti collaterali comprendono disturbi psichiatrici e incubi notturni.

Nei bambini, dove le indicazioni alla terapia risentono delle stesse difficoltà descritte per la prescrizione del modafinil (i.e. off-label), sono stati osservati risveglio precoce mattutino (prima dell’orario di sveglia per andare a scuola), enuresi (pipì addosso) tremori, stipsi e disturbi psichiatrici.

Occorre perciò che si faccia attenzione a tutti i possibili effetti collaterali che insorgessero con il sodio oxibato e, nel caso, occorre informare subito il medico.

L’associazione fra sodio oxibato e altri sedativi può portare a una depressione eccessiva del sistema nervoso centrale. Un abuso (dose eccessiva) di sodio oxibato può portare a depressione respiratoria, bradicardia (rallentamento eccessivo del battito del cuore), delirio, mioclono (contrazione ripetitiva e involontaria della muscolatura), ipotermia (diminuzione della temperatura corporea), coma.

Esiste anche un commercio illecito della molecola di base di questo farmaco, che dà senso di euforia e possibile dipendenza. Questa assunzione è fuori da qualsiasi controllo medico, sia per i dosaggi, sia per il controllo e la gestione degli effetti collaterali che provoca.

In Italia questo farmaco è stato inserito in fascia C ed è concesso gratuitamente da parte del servizio Sanitario Nazionale per effetto della normativa sulle malattie rare

Pitolisant, nome commerciale Wakix® è il primo di una nuova classe di farmaci indicati nella narcolessia ed è stato sviluppato da Bioprojet, azienda farmaceutica francese. Esso è stato registrato prima dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), che gli ha attribuito la designazione di Farmaco Orfano, e poi dall’AIFA il 28 giugno 2016. In Italia il farmaco, inserito nella Classe C, sarà rimborsato in tutte le Regioni in quanto indicato nella narcolessia che è una malattia rara. Infatti il Wakix è indicato negli adulti per il trattamento della narcolessia con o senza cataplessia.

Meccanismo d’azione
Il Wakix, che è definito antagonista/agonista inverso dei recettori H3 dell’istamina, è assunto per via orale e agisce legandosi ai recettori H3 dell’istamina presenti su neuroni del cervello definiti istaminergici perché producono e liberano istamina. Nell’ipotalamo posteriore ci sono alcune migliaia di questi neuroni, che forniscono un contributo rilevante al mantenimento della veglia. Promuovendo la funzione di questi neuroni, il Wakix compensa, indirettamente, la distruzione dei neuroni che dovrebbero liberare orexina, ma che sono carenti o assenti nelle persone con narcolessia. A seguito del suo effetto principale sui neuroni istaminergici, il Wakix modula, indirettamente, anche la trasmissione degli stimoli nervosi basata su altri mediatori, migliorando il rilascio nel cervello di acetilcolina, dopamina e noradrenalina. Poiché, però, non aumenta il rilascio di dopamina in una parte del cervello chiamata Complesso Striatale, e in particolare nel Nucleo Accumbens, non ha effetti eccitatori e non espone al rischio di sviluppo di dipendenza da farmaci e di crisi di astinenza alla sospensione degli stessi.

Efficacia e sicurezza
Wakix ha dimostrato di ridurre efficacemente i sintomi della narcolessia con o senza cataplessia, riuscendo a diminuire, in maniera significativa, la sonnolenza diurna, la cataplessia, le allucinazioni ipnagogiche e altri sintomi con i quali si manifesta la malattia. Inoltre, il Wakix è stato ben tollerato. La valutazione clinica dell’uso di Wakix nei bambini con narcolessia è, attualmente, in corso in vari Centri europei, fra i quali uno italiano.

La ricerca ha valutato la sicurezza e anche l’efficacia del Wakix sul lungo termine. In termini di efficacia, i risultati positivi evidenziati dal farmaco, sulla sonnolenza diurna e sulla frequenza degli attacchi di cataplessia negli studi in doppio cieco come Harmony I e Harmony CTP, sono stati mantenuti, nello studio Harmony III, per un anno di trattamento. I seguenti sintomi secondari (non presenti in tutti i soggetti) sono risultati migliorati: allucinazioni, attacchi di sonno (improvvisa e involontaria sonnolenza diurna) e paralisi nel sonno.

Sicurezza: nella scheda tecnica del Wakix, le reazioni avverse riportate come più frequenti sono: insonnia (8,4%), cefalea (7,7%), nausea (4,8%), ansia (2,1%), irritabilità (1,8%), capogiri (1,4%), depressione (1,3%), tremore (1,2%), disturbi del sonno (1,1%), affaticamento (1,1%), vomito (1,0%), vertigini (1,0%), dispepsia (1,0%), aumento di peso (0,9%), dolore addominale alto (0,9%).

La Venlafaxina, nome commerciale Effexor®, ma ora presente anche come farmaco generico è un inibitore della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina. Il suo impiego nei pazienti con narcolessia con cataplessia è particolarmente interessante, perché questo farmaco non dà sedazione come effetto collaterale. La dose iniziale è di 37.5 mg/die, spesso si arriva a 75 mg/giorno, e fino a 300 mg/giorno

Sono il classico farmaco utilizzato per la cataplessia. Siccome si pensa, anche se non c’è accordo generale su questo, che la cataplessia sia un fenomeno cosiddetto REM (Rapid Eye Movement), e il REM è mediato dall’attività colinergica, gli antidepressivi triciclici, modulando l’attività colinergica, ridurrebbero gli attacchi di cataplessia. Ma non esistono ancora ampi studi che dimostrino l’efficacia degli antidepressivi sulla cataplessia, tanto che, sia la Food and Drug Administration (FDA) negli Stati Uniti, sia l’Agenzia Europea del Farmaco (EMA, prima EMEA) in Europa non hanno mai approvato l’uso degli antidepressivi per la cataplessia. Questi vengono perciò prescritti off-label.

Fra i triciclici la clomipramina, nome commerciale Anafranil, è stato fra i più usati per la cataplessia.

Nei bambini sopra ai 10 anni, viene somministrato a partire da una dose di 25mg/giorno, che può essere gradualmente incrementata fino a 200mg/giorno, oppure 3mg/kg/giorno, scegliendo tra i due il dosaggio più basso.

Altri triciclici utilizzati sono la imipramina, la desipramina e la protriptilina.

Effetti collaterali dei triciclici sono: sonnolenza diurna, ipotensione ortostatica, aumento di peso, diarrea, mancanza di appetito, secchezza delle fauci. L’interruzione brusca della cura può indurre lo status cataplecticus, una condizione di attacchi cataplettici continui e subentranti

La fluoxetina, nome commerciale Prozac, può essere inziata al dosaggio di 10 mg/giorno fino a 20 mg/giorno. Effetti collaterali negli adulti possono essere: mal di testa, affaticamento, ansia, nervosismo, tremori. Nei bambini si possono aggiungere epistassi, ipercinesia, cambiamento di personalità.

Altri SSRI, quali sertralina, fluvoxamina e citalopram sono stati usati per trattare la cataplessia.

TERAPIA DELLE ALLUCINAZIONI E DELLE PARALISI DEL SONNO

Si tratta di fenomeni REM, rispetto ai quali sia il sodio oxibato, sia gli antidepressivi tendono a essere efficaci.

 TERAPIA DEL SONNO NOTTURNO DISTURBATO

Il sodio oxibato riduce i risvegli notturni e consolida il sonno profondo.

TERAPIA DEL SONNO NOTTURNO DISTURBATO

L’ipotesi, attualmente sempre più plausibile, che la narcolessia abbia una causa autoimmune ha costituito il razionale alla base della terapia con immunoglobuline, che ha mostrato però risultati controversi, specie nel lungo termine. Risultati controversi anche per la plasmaferesi.

Lo stesso dicasi per i tentativi fatti con terapie immunosoppressive a base di cortisone.

Sono in corso ulteriori ricerche nella direzione della immunomodulazione.

Purtroppo in Italia una cultura delle malattie del sonno si sta formando solamente in questi anni e raramente il Medico di Medicina Generale e lo Specialista si avvalgono della consulenza del Centro del Sonno per la diagnosi dei propri pazienti.

Attualmente è quasi esclusivamente attraverso l’informazione/divulgazione e la conseguente autodiagnosi che il paziente riconosce la patologia e si reca per una visita presso il Centro del Sonno.

Ci sono pazienti narcolettici che sono stati diagnosticato dopo oltre 50 anni, che sono stati curati per decenni con farmaci inutili, costosi e dannosi. Alcuni di loro hanno condotto una vita da emarginati.

Le ricadute dovute al ritardo della diagnosi sono molte ed investono la carriera scolastica, lavorativa e la vita familiare del narcolettico spesso in modo irrimediabile.

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Bibliografia

A seguire alcune pubblicazioni sulla Narcolessia e le malattie del sonno (sezione in aggiornamento):

Peterson PC, Husain AM. Pediatric narcolepsy. Brain Dev 2008;30:609-23

Overeem S, Mignot E, van Dijk JG, Lammers GJ. Narcolepsy: clinical features, new pathophysiologic insights, and future perspectives. J Clin Neurophysiol 2001;18:78-105

Scammell TE. The neurobiology, diagnosis, and treatment of narcolepsy. Ann Neurol 2003;53:154-66

Dauvilliers Y, Arnulf I, Mignot E. Narcolepsy with cataplexy. Lancet 2007;369:499-511

Black J, Houghton WC. Sodium oxybate improves excessive daytime sleepiness in narcolepsy. Sleep 2006;29:939-46

Vignatelli L, D’Alessandro R, Candelise L. Antidepressant drugs for narcolepsy. Cochrane Database Syst Rev 2005:CD003724

LIBRI

Per DIAGNOSI

– American Academy of Sleep Medicine. International classification of sleep disorders, 3rd ed. Darien, IL: American Academy of Sleep Medicine, 2014.

– Andlauer O, Moore H, Jouhier L, Drake C, Peppard PE, Han F, Hong SC, Poli F, Plazzi G, O’Hara R, Haffen E, Roth T, Young T, Mignot E. Nocturnal rapid eye movement sleep latency for identifying patients with narcolepsy/hypocretin deficiency. JAMA Neurol. 2013 Jul;70(7):891-902.

– Pizza F, Moghadam KK, Vandi S, Detto S, Poli F, Mignot E, Ferri R, Plazzi G. Daytime continuous polysomnography predicts MSLT results in hypersomnias of central origin. J Sleep Res. 2013 Feb;22(1):32-40.

– Ollila HM, Ravel JM, Han F, Faraco J, Lin L, Zheng X, Plazzi G, Dauvilliers Y, Pizza F, Hong SC, Jennum P, Knudsen S, Kornum BR, Dong XS, Yan H, Hong H, Coquillard C, Mahlios J, Jolanki O, Einen M, Lavault S, Högl B, Frauscher B, Crowe C, Partinen M, Huang YS, Bourgin P, Vaarala O, Désautels A, Montplaisir J, Mack SJ, Mindrinos M, Fernandez-Vina M, Mignot E. HLA-DPB1 and HLA class I confer risk of and protection from narcolepsy. Am J Hum Genet. 2015 Jan 8;96(1):136-46.

– Filardi M, Pizza F, Martoni M, Vandi S, Plazzi G, Natale V. Actigraphic assessment of sleep/wake behavior in central disorders of hypersomnolence. Sleep Med. 2015 Jan;16(1):126-30.


Per CLINICA INFANTILE E SINDROMICA

– Plazzi G, Pizza F, Palaia V, Franceschini C, Poli F, Moghadam KK, Cortelli P, Nobili L, Bruni O, Dauvilliers Y, Lin L, Edwards MJ, Mignot E, Bhatia KP. Complex movement disorders at disease onset in childhood narcolepsy with cataplexy. Brain. 2011 Dec;134(Pt 12):3477-89.

– Pizza F, Franceschini C, Peltola H, Vandi S, Finotti E, Ingravallo F, Nobili L, Bruni O, Lin L, Edwards MJ, Partinen M, Dauvilliers Y, Mignot E, Bhatia KP, Plazzi G. Clinical and polysomnographic course of childhood narcolepsy with cataplexy. Brain. 2013 Dec;136(Pt 12):3787-95.

– Poli F, Pizza F, Mignot E, Ferri R, Pagotto U, Taheri S, Finotti E, Bernardi F, Pirazzoli P, Cicognani A, Balsamo A, Nobili L, Bruni O, Plazzi G. High prevalence of precocious puberty and obesity in childhood narcolepsy with cataplexy. Sleep. 2013 Feb 1;36(2):175-81.

– Moghadam KK, Pizza F, La Morgia C, Franceschini C, Tonon C, Lodi R, Barboni P, Seri M, Ferrari S, Liguori R, Donadio V, Parchi P, Cornelio F, Inzitari D, Mignarri A, Capocchi G, Dotti MT, Winkelmann J, Lin L, Mignot E, Carelli V, Plazzi G. Narcolepsy is a common phenotype in HSAN IE and ADCA-DN. Brain. 2014 Jun;137(Pt 6):1643-55.


UPDATE RITARDO DIAGNOSI – CASI POST VACCINO/H1N1 IN EUROPA

– Luca G, Haba-Rubio J, Dauvilliers Y, Lammers GJ, Overeem S, Donjacour CE, Mayer G, Javidi S, Iranzo A, Santamaria J, Peraita-Adrados R, Hor H, Kutalik Z, Plazzi G, Poli F, Pizza F, Arnulf I, Lecendreux M, Bassetti C, Mathis J, Heinzer R, Jennum P, Knudsen S, Geisler P, Wierzbicka A, Feketeova E, Pfister C, Khatami R, Baumann C, Tafti M; European Narcolepsy Network. Clinical, polysomnographic and genome-wide association analyses of narcolepsy with cataplexy: a European Narcolepsy Network study. J Sleep Res. 2013 Oct;22(5):482-95.

– Wijnans L, Lecomte C, de Vries C, Weibel D, Sammon C, Hviid A, Svanström H, Mølgaard-Nielsen D, Heijbel H, Dahlström LA, Hallgren J, Sparen P, Jennum P, Mosseveld M, Schuemie M, van der Maas N, Partinen M, Romio S, Trotta F, Santuccio C, Menna A, Plazzi G, Moghadam KK, Ferro S, Lammers GJ, Overeem S, Johansen K, Kramarz P, Bonhoeffer J, Sturkenboom MC. The incidence of narcolepsy in Europe: before, during, and after the influenza A(H1N1)pdm09 pandemic and vaccination campaigns. Vaccine. 2013 Feb 6;31(8):1246-54.


Per SICUREZZA TRATTAMENTI FARMACOLOGICI PEDIATRICI OFF-LABEL

– Lecendreux M, Poli F, Oudiette D, Benazzouz F, Donjacour CE, Franceschini C, Finotti E, Pizza F, Bruni O, Plazzi G. Tolerance and efficacy of sodium oxybate in childhood narcolepsy with cataplexy: a retrospective study. Sleep. 2012 May 1;35(5):709-11.

– Lecendreux M, Bruni O, Franco P, Gringras P, Konofal E, Nevsimalova S, Paiva T, Partinen M, Peeters E, Peraita-Adrados R, Plazzi G, Poli F. Clinical experience suggests that modafinil is an effective and safe treatment for paediatric narcolepsy. J Sleep Res. 2012 Aug;21(4):481-3.


The clinical spectrum of narcolepsy and idiopatic hypersomnia

Argomento: Classificazione e problemi diagnostici

Autore: Aldrich

Edizione: Neurology 1996; 46:393-401


Value of the MSLT for the diagnosis of narcolepsy 

Argomento: Classificazione e problemi diagnostici

Autore: Aldrich MS, Chervin RD, Malow BA

Edizione: Sleep 1997; 20:620-629


Validation of a cataplexy questionnaire in 983 sleep-disorders patients 

Argomento: Classificazione e problemi diagnostici

Autore: Anic-Labat S, Guilleminault C, Kraemer HC, et al.

Edizione: Sleep 1999; 22:77-87


The Ullanlinna Narcolepsy Scale: validation of a measure of symptoms in the narcoleptic syndrome 

Argomento: Classificazione e problemi diagnostici

Autore: Hublin C, Kaprio J, Partinen M, et al.

Edizione: J Sleep Res 1994b; 3:52-59


The clinical diagnosis of the the narcoleptic syndrome 

Argomento: Classificazione e problemi diagnostici

Autore: Parkes JD, Chen SY, Clift SJ, et al.

Edizione: J Sleep Res 1998; 7:41-52


The prevalence of narcolepsy: an epidemiological study of the finnish twin cohort 

Argomento: Epidemiologia

Autore: Hublin C, Kaprio J, Partinen M, et al.

Edizione: Ann. Neurol 1994; 35:709-716


Solving the mysteries of narcolepsy 

Argomento: Etiopatogenesi

Autore: Silber MH, Rye DB

Edizione: Neurology 2001; 56:1616-1618


Health-related quality of life effects of modafinil for treatment of narcolepsy 

Argomento: Narcolessia e qualità della vita

Autore: Beusterien KM, Rogers AE, Walsleben, et al.

Edizione: Sleep 1999; 22:757-765


Life effects of narcolepsy in 180 patients from North America, Asia and Europe compared to matched controls 

Argomento: Narcolessia e qualità della vita

Autore: Broughton R, Ghanem Q, Hishikawa Y, et al.

Edizione: Can J Neurol Sci 1981; 8:299-304


Qualità di vita correlata allo stato di salute nei pazienti narcolettici 

Argomento: Narcolessia e qualità della vita

Autore: Vignatelli L, Rinaldi R, Tonon C, Provini F, Plazzi G, D’Alessandro R

Edizione: Abstract IX Congresso Nazionale dell’Associazione Italiana di Medicina del Sonno (AIMS), Caserta 27-30 settembre 1999, atti del congresso: pp198-199


Narcolepsy: Genetic predisposition and neuropharmacological 

Argomento: Revisioni generali

Autore: S. Nishino, M. Okura, and E. Mignot


Current concepts in the etiology, diagnosis and treatment of narcolepsy 

Argomento: Revisioni generali

Autore: M. Thorpy

Edizione: Sleep Medicine Vol 2(1) (pp 5-17), 2001. (1):-17, 2001


Randomized trial of modafinil as a treatment for the excessive daytime somnolence of narcolepsy

Argomento: Terapia

Autore: P. M. Becker, A. O. Jamieson, C. E. Jewel, et al.

Edizione: Neurology 14 MAR 2000Vol 54(5) (pp 1166-1175), 2000. (5):-1175, 2000


Use of modafinil in the treatment of narcolepsy: A long term follow-up study 

Argomento: Terapia

Autore: A. Besset, M. Chetrit, B. Carlander, and M. Billiard

Edizione: Neurophysiologie Clinique Vol 26(1) (pp 60-66), 1996. (1):-66, 1996


Randomized, double-blind, placebo-controlled crossover trial of modafinil in the treatment of excessive daytime sleepiness in narcolepsy 

Argomento: Terapia

Autore: R. J. Broughton, J. A. E. Fleming, C. F. P. George, J. D. Hill, M. H. Kryger, H. Moldofsky, J. Y. Montplaisir, R. L. Morehouse, A. Moscovitch, and W. F. Murphy

Edizione: Neurology Vol 49(2) (pp 444-451), 1997. (2):-451, 1997


Modafinil: A review of its pharmacology and clinical efficacy in the management of narcolepsy 

Argomento: Terapia

Autore: K. J. McClellan and C. M. Spencer

Edizione: Cns Drugs Vol 9(4) (pp 311-324), 1998. (4):-324, 1998


Randomized trial of modafinil for the treatment of pathological somnolence in narcolepsy 

Argomento: Terapia

Autore: M. M. Mitler, C. Guilleminault, J. R. Harsh, M. et al.

Edizione: Annals of Neurology Vol 43(1) (pp 88-97), 1998. (1):-97, 1998


INTERNET

Indice

MedWeb 

Descrizione: Directory di medicina

Sito: http://www.medweb.it


BioMedNet 

Descrizione: Biblioteca on-line di riferimenti a pubblicazioni di medicina

Sito: http://www.bmn.com


Amedeo – The Medical Literature Guide 

Descrizione: Biblioteca on-line di riferimenti a pubblicazioni di medicina

Sito: http://www.amedeo.com


Free Medica Journals 

Descrizione: Directory per la sottoscrizione di abbonamenti gratuiti a giornali di medicina distribuiti per posta elettronica

Sito: http://www.freemedicaljournals.com


Scientific American 

Descrizione: Sito ufficiale di Scientific American

Sito: http://www.sciam.com

Nota: E’ la versione originale americana della rivista, che viene pubblicata in Italia con il titolo “Le Scienze”


MASTER IPERSONNIE

La notte cade sù di noi (clicca QUI per PDF)

"Le persone che hanno dei sogni sono un po speciali...
I narcolettici sono dei gran sognatori...
Non Perdiamoli!"
Icilio Ceretelli